El 25 % de los pacientes con una función renal estable experimentan un rechazo agudo subclínico ``silencioso`` que podría compremeter la salud del injerto.

TruGraf® ofrece la detección más temprana posible del rechazo agudo subclínico «silencioso»

~35%

El rechazo agudo subclínico «silencioso» (subAR) tiene lugar antes de que hayan indicios clínicos de daños en el injerto, como un aumento en la creatinina sérica o en el ADN libre del donante en el receptor. El subAR afecta a un ~35 % de los receptores de trasplantes renales en los dos primeros años post-trasplante y tiene implicaciones considerables para la supervivencia del injerto a largo plazo. Antes de TruGraf®, solo se podía detectar el subAR mediante biopsias de protocolo.

~90%

TruGraf® es una prueba de expresión génica en sangre, validada clínicamente con un valor predictivo negativo del 89-91 %. Esto significa que pacientes que hubieran mostrado una histología normal tras la biopsia de protocolo, tienen una probabilidad del ~90 % de recibir un resultado negativo de TruGraf®, por lo que es un ensayo de «descarte» muy efectivo para el control rutinario de pacientes con una función renal estable.

~94%

Se ha demostrado que un resultado de TruGraf® negativo, que se indica como «TX» (Transplant eXcellence), es correcto el 94 % de las veces en pacientes con función renal estable a los que, simultáneamente, se les ha realizado una biopsia de protocolo que ha confirmado una histología normal. Los programas de trasplante que utilzan la medición seriada de TruGraf® en pacientes estables, tienen el potencial de reducir considerablemente la realización de biopsias de protocolo.

Una estrategia de pruebas en serie que dependa de TruGraf® proporciona una alternativa atractiva para programas que rutinariamente no realizan biopsias de protocolo, lo cual les permitiría estratificar su población estable de pacientes entre aquellos que probablemente estén adecuadamente inmunosuprimidos y los que no, sin tener que esperar a la aparición de síntomas clínicos para iniciar la terapia.

Un 25 % de sus pacientes puede experimentar un rechazo silencioso. ¿Sabe cuáles?

A pesar de una mejora en los resultados a corto plazo, los resultados a largo plazo de los receptores de trasplantes renales siguen siendo subóptimos. El rechazo inmunológico es una de las principales causas de fracaso del injerto, estudios recientes muestran que el rechazo agudo subclínico «silencioso» (subAR) en pacientes con una función renal estable es un componente clave del problema. El subAR se denomina «silencioso», dado que no se puede detectar mediante los análisis bioquímicos actuales y requiere una biopsia de tejido invasiva. El 25 % de los pacientes con una función renal estable experimentan un rechazo silencioso (fallo del órgano antes de que se observen síntomas de rechazo) que podría conducir a peores resultados.

Los métodos para la detección del rechazo agudo subclínico son insuficientes

Tradicionalmente, la única forma de identificar o descartar la presencia del rechazo agudo subclínico era una biopsia de control realizada en un paciente con función renal estable.

El control de pacientes tras el trasplante normalmente incluye pruebas de niveles de fármacos inmunosupresores, lo cual indica solamente si los pacientes se están tomando los medicamentos prescritos (o no) y la medición de los niveles de creatinina sérica.

Aunque la creatinina es un indicador excelente de la función renal, es un indicador insensible y tardío de daños ya existentes en el riñón ya que puede perderse hasta un 50 % de la función renal antes de que el nivel de creatinina sérica aumente.

Gráfico: Espectro de la activación inmune y el rechazo tras el trasplante renal – Biopsia de protocolo (control) – Umbral indicador de la biopsia – Biopsias de indicación (por causa) – Lesión crónica y fibrosis (IFTA) – SubAR= Rechazo agudo subclínico – cAR= rechazo agudo clínico – Tiempo desde el trasplante

Los primeros estudios no tenían en cuenta la prevalencia del rechazo limítrofe en las biopsias de protocolo. Estudios recientes han demostrado que:

  • El rechazo agudo subclínico es frecuente en el 25 % de los pacientes; la histología se caracteriza por ser limítrofe en el 80 % de estos casos
  • Los pacientes con rechazo agudo subclínico pueden desarrollar un rechazo crónico, fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA), y potencialmente la pérdida del injerto
  • Los pacientes con rechazo agudo subclínico tienen peores resultados a largo plazo, si este no se trata adecuadamente

Se ha reconocido ampliamente que un método no invasivo que pueda estratificar a los pacientes en alto y bajo riesgo de rechazo, antes de que se produzcan daños en el injerto, ofrecería una ayuda inestimable a los médicos a la hora de tratar a sus pacientes, especialmente en cuanto a la salud y la longevidad del injerto.

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Nuestra ciencia

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Ventajas de TruGraf®

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Pruebas médicas

TruGraf®: la alternativa a las biopsias para la detección temprana del rechazo «silencioso»

TruGraf® es el primer análisis de sangre no invasivo que ofrece a los médicos el indicador más temprano posible, para saber si sus pacientes están adecuadamente inmunosuprimidos, antes del aumento de la creatinina sérica (momento en que ya se han producido daños en el riñón) sin tener que realizar una biopsia arriesgada e invasiva.

TruGraf® mide genes con expresión diferencial en la sangre de los receptores de trasplantes renales para identificar pacientes que probablemente estén adecuadamente inmunosuprimidos y, por lo tanto, descartar el rechazo agudo subclínico.

TruGraf® utiliza una tecnología PCR para determinar si el perfil de expresión génica de la sangre de un paciente es Transplant eXcellence (TX) (probablemente esté adecuadamente inmunosuprimido), o no-TX (probablemente no esté adecuadamente inmunosuprimido).

Las ventajas clave de las pruebas en serie con TruGraf® son:

  • Los pacientes evitan procedimientos dolorosos, arriesgados e invasivos que son negativos el 75 % de las veces
  • Los pacientes y sus cuidadores se benefician de saber que no tienen un rechazo subclínico «silencioso» sin tener que realizar un procedimiento invasivo
  • Los médicos especializados en trasplantes se benefician de poder estratificar los pacientes entre aquellos que pueden beneficiarse de una biopsia de protocolo y los que no, lo cual les permite eliminar un gran porcentaje de biopsias de control que hubieran sido negativas

¿Qué hace que TruGraf® sea un buen biomarcador para descartar el rechazo agudo subclínico?

  • 120 genes (ARNm) relacionados con las vías de inflamación
  • 91 % de valor predictivo negativo (NPV)
  • 94 % de concordancia con la biopsia
  • Estratificación por riesgo de la población de pacientes en los que se descarta con seguridad el rechazo «silencioso» y permitir así a los médicos enfocarse en aquellos que requieren mayor atención

Indicaciones y contraindicaciones de uso

TruGraf® está pensado para su uso en receptores de trasplantes renales con una función renal estable como alternativa a las biopsias de protocolo.

Los pacientes que cumplen todos los siguientes criterios son aptos para la prueba TruGraf®:

  • Hombres o mujeres de al menos 18 años de edad.
  • Receptor de un primer trasplante renal o re-trasplante de donante fallecido o de donante vivo.
  • Creatinina sérica estable (creatinina sérica actual <2,3 mg/dl, <20 % de aumento comparado con una media de los últimos 3 niveles de creatinina sérica).
  • Pacientes a partir del tercer mes post-trasplante.

TruGraf® todavía no se ha evaluado en pacientes que:

  • Son receptores de un trasplante de órgano combinado con un órgano extra-renal y/o un trasplante de células de los islotes.
  • Son receptores de un trasplante previo de órganos sólidos no renales y/o de células de los islotes.
  • Están infectados por el VIH.
  • Tienen una nefropatía BK.
  • Tienen proteinuria nefrótica (proteínas en la orina >3 gm/día).

Limitaciones:

  • El rendimiento y la utilidad clínica de TruGraf® han sido establecidos en un estudio transversal (es decir, un único punto en el tiempo) en centros de trasplantes que utilizan biopsias de protocolo. Actualmente se está investigando la utilidad clínica en centros de trasplantes que no utilizan biopsias de protocolo.
  • Un resultado de TX con TruGraf® no garantiza una inmunosupresión adecuada. Se debe recomendar a los pacientes con un resultado TruGraf® TX que continúen el seguimiento de acuerdo con las recomendaciones de su médico.
  • TruGraf® puede producir resultados falsos negativos y falsos positivos. Un resultado falso positivo ocurre cuando TruGraf® produce un resultado no-TX en un caso en que una biopsia no encontraría pruebas de activación inmune. Un resultado falso negativo ocurre cuando TruGraf® produce un resultado TX en un caso en que una biopsia sí encontraría pruebas de activación inmune.

Evidencia clínica

Los biomarcadores no invasivos basados en sangre u orina para el rechazo del injerto renal se llevan estudiando durante muchos años. Hasta ahora, solo TruGraf® ha sido validado por su utilidad clínica para el seguimiento de los receptores de trasplantes renales con una función renal estable, proporcionando un medio no invasivo para evaluar si el paciente está adecuadamente inmunosuprimido.

Una validación clínica externa de siete centros de trasplantes ha definido los parámetros clave de rendimiento clínico para este ensayo, tal y como se resume en la Figura 1 y la Tabla 1. En este estudio, el alto valor predictivo negativo (NPV) de TruGraf® ha sido demostrado en su uso clínico, lo que lo convierte en una robusta prueba de descarte. En más del 90 % de los pacientes estables que habían recibido un resultado «TX» («Transplant eXcellence»; negativo), se confirmó que tenían un fenotipo inmune quiescente, lo que significa que un médico puede tener un alto grado de confianza en que un paciente con una prueba «TX» no albergue un rechazo subclínico silencioso. Es importante destacar que este estudio también determinó que hasta el 65 % de las biopsias de protocolo podían evitarse en el grupo analizado.

Datos no publicados que incluyen el análisis de otras 129 muestras de sangre confirmadas por biopsia proporcionadas por la Universidad Northwestern (utilizadas originalmente para el estudio CTOT-08), revelaron métricas de rendimiento idénticas para TruGraf® (NPV del 90 %).

Una cuarta publicación describió el impacto de los resultados de TruGraf® sobre la toma de decisiones clínicas del médico. El estudio resaltó el alto nivel de confianza que los médicos tienen en la capacidad de TruGraf® de proporcionar información valiosa y adicional que podría evitar biopsias de control innecesarias, tal y como se resume en la Tabla 2.

Pruebas clínicas de TruGraf®, Figura 1

Pruebas clínicas de TruGraf®, Tabla 1

Pruebas clínicas de TruGraf®, Tabla 2

Referencias:

  1. Friedwald JJ, et al., Development and clinical validity of a novel blood-based molecular biomarker for subclinical acute rejection following kidney transplant, American Journal of Transplantation, julio de 2019, 98-109. DOI: 10.1111/ajt.15011
  2. Primary research study by CLINICevAL Solutions, LLC, 2019
  3. First MR, Pierry D, McNulty M, Kurian SM, Rose S, Whisenant T, et al. Analytical performance validation of a molecular diagnostic signature in kidney transplant recipients. J Transplant Technol Res 2017;7:176. DOI: 10.4172/2161-0991.1000176
  4. First MR, Peddi VR, Mannon R, et al. Investigator Assessment of the Utility of the TruGraf® Molecular Diagnostic Test in Clinical Practice. Transplantation Proceedings, 2019, 51, 729-733. DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.10.024.
  5. Marsh C, Kurian SM, Rice J, et al. Application of TruGraf® v1: A Novel Molecular Biomarker for Managing Kidney Transplant Recipients with Stable Renal Function. Transplantation Proceedings. April 2019. DOI: 10.1016/j.transproceed.2019.01.054
  6. Local Coverage Determination MolDX: TruGraf Blood Gene Expression Test (DL38039). Effective Date of Reimbursement: 25 de noviembre de 2019 de cms.gov.